Procentdelen af ​​ekstremt premature spædbørn, der skånes for forskellige sygeligheder. Figuren repræsenterer den kumulative resultat på kort sigt på udskrivningstidspunktet for indlagte spædbørn med en drægtighedsalder på 24 til 26 uger. På tidspunktet for udskrivning af hospitalet forlader ca. 50% af spædbørn, der er født ved 25 uger GA, hospitalet uden nogen større neurologisk handicap mod kun 20% af spædbørn, der er født efter 24 uger. Figur modificeret med tilladelse fra Vanhaesebrouck P et al. Pædiatri 2004; 114: 663–675 (34).

Selv med teknologiske fremskridt er det ekstremt for tidligt spædbørn således fortsat med en betydelig risiko for død (30-50% dødelighed) og handicap (20–50%). 14–16, 36 Abitbol og Rodriquez 46 bemærkede, at for tidlig fødsel signifikant påvirker den "udviklingsmæssige programmering" af helbred og sygdom, så abnormiteter i organogenese sekundær til for tidlig fødsel klart kan påvirke funktionen gennem en levetid.

Respirationsresultater

Alveolar lungeudvikling fortsætter ind i den postnatale periode. For tidlig fødsel kombineret med betændelse, hyperoxi og volutrauma og barotrama fra mekanisk ventilation kan afbryde normal lungeudvikling og således skabe et klinisk scenarie for kronisk lungesygdom med patofysiologiske virkninger, der kan strække sig ud over barndommen til voksen alder. Bronchopulmonal dysplasia (BPD) er blevet benævnt "den tidlige kroniske lungesygdom". Selvom der er foreslået flere definitioner, inkluderer en almindeligt accepteret version iltafhængighed ved 28 postnatale dage og sværhedsgrad og stratificering som mild, moderat eller svær ved 36 uger post-konceptuel alder (drægtighedsalder 32 uger) baseret på supplerende iltlevering (dvs. rumluft, henholdsvis FIO ₂ 0, 22–0, 29 og FiO ₂ > 0, 30). 47

Forståelse af BPD's etiologi kræver en gennemgang af normal lungeudvikling. En forenklet udviklingssekvens inkluderer flere stadier: embryonal, pseudoglandular (8-17 uger), canalicular (16-23 uger), saccular (23-32 uger) og alveolar (overlapper saccular-postnatal) 47 (figur 7). Fordi hele bronchiolar træet er etableret ved 17-18 uger drægtighed, vil ødelæggelse af eller alvorlig skade på luftvejene postnatalt (f.eks. Supplerende ilt og / eller ventilation) i det ekstremt for tidlige spædbarn give sandsynligvis permanente følger. En anden kritisk begivenhed, der er forbundet med BPD, fokuserer på lungevaskularisering, som er kendetegnende for det kanalikulære udviklingsstadium. Aktiv udvikling af den distale lungecirkulation inkluderer udseendet af lungekapillærerne i 20 uger, en tid tæt på svangerskabsalderen for ELBW-barnet. Skade på lungen i denne fase disponerer barnet for irreversibel lungevaskulær skade og forsinket eller arresteret vækst af alveoli. 47, 48

Normal udvikling af lungerne. De fem stadier af normal udvikling af lungen; uge 0 til 6 med drægtighed omfatter den embryonale periode, uge ​​6 til 16 den pseudoglandulære periode, uge ​​16 til 24 den kanalikulære periode og uger 24 til termin (40 uger) den sacculære periode. Lungecirkulation udvikler sig parallelt med lungeudvikling (115).

I det sidste årti er "nye" BPD blevet kontrast til "gamle" BPD. Forskellen mellem nyt og gammelt har udviklet sig som et resultat af ændringer i postnatal pleje samt øget overlevelse af mere umodne spædbørn (dvs. spædbørn født i tidligere faser af lungeudviklingen). Den såkaldte "nye BPD" udvikles primært i ELBW-spædbarnet (mindre end 1000 g) født i den sene kanalikulære eller tidlige sacculære fase. 47 I modsætning hertil inkluderer ”Gamle BPD” spædbørn fra den pre-overfladeaktive æra, i en ældre drægtighedsalder, født i de sene sacculære og alveolære stadier af lungeudvikling og udsat for kraftig mekanisk ventilation og supplerende ilt. Den primære patologi for ”gammel BPD” inkluderer intens luftvejsinflammation, fibrose med alvorlig epitelskade og glat muskelhyperplasi. I modsætning hertil udvikler ELBW-spædbørns "nye BPD" sig i indstillingen af ​​mildere ventilatorstrategier, prenatal steroider og postnatal overfladeaktivt middel. Ved fødslen ved drægtighed gennemgår ELBW-spædbørn den komplekse proces med lungeudvikling postnatalt. På dette umodne udviklingsstadium er lungen ekstremt modtagelig for skader sekundært med betændelse / infektion, ventilatorisk støtte (inklusive CPAP) og endda passende supplerende ilt. Når postnatale skader forekommer i de tidlige sacculære eller sene canalikulære stadier, inkluderer patologien færre men større alveoler, unormal vaskulær vækst, men mindre fremtrædende betændelse, glat muskelhypertrofi og fibroproliferation. Således er "ny BPD" kendetegnet ved den fremtrædende arrestation af både alveolar septation og vaskulær udvikling og efterfølgende reduktion i overfladeareal til gasudveksling. 47–49 På trods af de godt beskrevne forskelle i patologien for “ny” sammenlignet med ”gammel” BPD, synes børn, der er født for tidligt i forskellige tidsepoker, at have bemærkelsesværdigt lignende langtidsfunktionelle lungeanormaliteter. 50 Det vil sige, at overlevende fra BPD i de sidste 30 år ser ud til at have lignende mønstre for klinisk dysfunktion, der fortsætter ind i den sene barndom og den tidlige voksen alder.

Cirkulationen af ​​den udviklende lunge er kritisk for at etablere de distale luftrum; lungeblodkar fremmer alveolar vækst og udvikling. Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) er blevet knyttet til både normal vaskulær og parenchymal lungeudvikling (figur 8), og i eksperimentelle BPD-modeller er forstyrrelse af VEGF-signalering forbundet med strukturelle abnormiteter. 51 Abman har antydet, at unormal VEGF-signalering kan tjene som en fælles vej for skader forbundet med en række prænatal (f.eks. Chorioamnionitis, intrauterin væksthæmning [IUGR], genetisk modtagelighed) og postnatale (f.eks. Mekanisk ventilation, supplerende ilt) faktorer, som konvergerer for at producere nedsat angiogenese og alveolarisering, der er karakteristisk for BPD. 51 For eksempel kan den unormale VEGF-signalering i placenta af IUGR-fostre også disponere over for at udvikle pulmonal hypertension postnatalt, især ved indstillingen af ​​BPD. Kontroller rapporterede, at mindst halvdelen af ​​patienter med BPD-associeret pulmonal hypertension havde en fødselsvægt under det 25. percentil. 52 I en nylig gennemgang bemærkede Mourani og Abman, at ”pulmonal vaskulær sygdom sekundært til forstyrrelse af den normale pulmonale vaskulære udvikling efter for tidlig fødsel er en vigtig faktor for BPD's patobiologi og bidrager væsentligt til sygelighed og dødelighed.” 53 Den høje forekomst af lunge hypertension blandt spædbørn med BPD understøtter konceptet om, at nedsat angiogenese reducerer alveolarisering.

Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) signalering i patogenesen af ​​neonatal lungevaskulær sygdom. Blodkar i lungerne fremmer aktivt alveolar vækst under udvikling. VEGF bidrager til normal lungeudvikling og tidlig forstyrrelse fører til strukturelle abnormiteter. Lungeangiogenese fremmer lungeudvikling (51).

Flere nylige anmeldelser 54–57 bemærker, at forekomsten af ​​pulmonal hypertension blandt ELBW-spædbørn ligger mellem 17-43% og dødelighed mellem 14-38%. Det er vigtigt, at kun 5% af dem med svær BPD og pulmonal hypertension overlever til to til tre års alder. I en prospektiv undersøgelse rapporterede Bhat 58 pulmonal hypertension hos 18% af en kohort af ELBW-spædbørn (24-27 uger svangerskab). I lighed med andre bemærkede han, at IUGR og alvorlig BPD var stærkt forbundet med diagnosen pulmonal hypertension. Selvom 31% af spædbørnene blev diagnosticeret i fire uger, blev 66% ikke identificeret før tre til fire måneder. Hos 58% fortsatte pulmonal hypertension med at blive udskrevet fra intensivomsorgen. Selvom ELBW-spædbarnet udgør den højeste risiko for BPD og tilhørende pulmonal hypertension, forbliver nøjagtigt at forudsige resultater hos specifikke patienter; dvs. ikke alle spædbørn med svær BPD udvikler pulmonal hypertension, mens andre med mildere BPD kan udvikle pulmonal hypertension.

Bronchopulmonal dysplasia: Inc> Resultater hos ELBW-spædbørn født mellem 2004 og 2007 viser, at selv med optimal behandling (f.eks. Prenatal steroider, passende prenatal antibiotika, tidlig behandling med overfladeaktivt middel, "blide" ventilationsstrategier, omhyggelig overvågning af iltadministration), fortsætter BPD som en vigtig kilde til både kort- og langvarig sygelighed. 45 Stoll og kolleger bemærkede, at efter en 24-ugers drægtighed, påbød alle spædbørn en vis grad af BPD (mild, 26%; moderat, 35%; svær, 39%), mens 39% udviklede BPD i den 28-ugers drægtighedsgruppe (mild, 16%; moderat, 15%; svær, 8%) (tabel 5).

Forekomst af bronchopulmonal dysplasi (%)

Efter 23-ugers drægtighed pådrages alle spædbørn en vis grad af bronchopulmonal dysplasi (BPD) (mild, 26%; moderat, 35%; svær, 39%). Selv om den stadig var udbredt, var BPD mindre almindelig i den 28-ugers drægtighedsgruppe (mild, 16%; moderat, 15%; alvorlig, 8%). Forekomsten af ​​BPD varierer markant blandt undergrupper af spædbørn baseret på graviditetsalder. Data fra (45).

Ligesom fund fra undersøgelser fra tidligere epoker, vedvarer luftvejsobstruktion i øjeblikket som et almindeligt langtidsresultat af ELBW-spædbarnet. Baseret på undersøgelser af 11-årige fra Epicure-kohorten (50 bemærkede, at der optrådte unormalt lav lungefunktion (FEV1, FEF _25–75 og FEV ₁ / FVC mere end 2 SD lavere end forudsagt) hos 66% af ELBW-spædbørn med BPD sammenlignet med 32% af ELBW-spædbørn uden BPD og 9% af spædbørn. Af betydning var luftvejsobstruktion kun delvist reversibel med bronkodilatorer, især hos de ex-ELBW-spædbørn med BPD. På lignende måde dokumenterede Joshi og kolleger også en højere forekomst af træning -induceret, bronchodilator-responderende vejrtrækning hos otte til 12 år gamle ex-prematurer (59 Selvom luftvejsobstruktion og / eller hyperreaktivitet dominerer det rapporterede unormale lungeresultat hos ex-ELBW spædbørn, reduceret alveolært overfladeareal og nedsat effektivt lungeblod flow er også blevet bemærket 60, 61

I to forskellige kohorter, Vollsæter et al. 62 rapporterede FEV ₁ over tid blandt tre grupper: termkontrol, ex-ELBW-spædbørn uden BPD og ex-ELBW med BPD i to separate kohorter. En kohort blev undersøgt i alderen 10 og 18 år (født mellem 1991-1995) og en ældre kohorte 18 og 25 år (født mellem 1982–1985) (figur 9). I disse to forskellige kohorter af ELBW-spædbørn (f.eks. Senere tidsperiode, der mere sandsynligt har modtaget prenatal steroider og postnatalt overfladeaktivt middel), identificerede Vollsaeter signifikant luftvejsobstruktion, der spores (dvs. ingen forbedring i funktion) fra alderen 10-18 år i en gruppe og mellem 18-25 år i den anden. Således indebærer lungeskade forbundet med ELBW vedvarende dysfunktion i voksen alder, som ikke forbedrede sig med tiden.

Sporing af tvungen ekspirationsvolumen på 1 sekund (FEV ₁ ) hos spædbørn med normal og ekstremt lav fødselsvægt (med og uden bronchopulmonal dysplasi [BPD]) til den tidlige voksen alder. FEV ₁ hos for tidligt fødte forsøgspersoner, inklusive forsøgspersoner med BPD og uden BPD, sammenlignet med individer født på termin (62).

Et analogt fund af "sporing af lungedysfunktion over tid" blev bemærket i Tucson børns respiratoriske undersøgelse, der fulgte en normal, ikke-valgt befolkning (N = 1246) fra fødslen til 22 år, og rapporterede, at spædbørn, der var i det laveste kvartil af funktion (FEV ₁, FEF _25–75, FEV ₁ / FVC) ved fødslen forblev i denne kvartil ved 11, 16 og 22 år gammel. 63 Faktorer, der forekommer i utero eller i den nyfødte periode, kan således have lungevirkninger, der fortsætter ind i voksenlivet. For eksempel antydede Postma, at kronisk lungesygdom (dvs. kronisk obstruktiv lungesygdom, “KOLS”) faktisk kan stamme under føtalets udvikling. 64

I resuméet er den livslange lungeskade, der er forbundet med prematuritet, overdrevet i indstillingen af ​​en historie med BPD. Alvorligheden af ​​lungedysfunktion ser ud til at vare ved hele livet med klar opdeling i to grupper af ex-ELBW-spædbørn (dem med vs. dem uden BPD), som begge adskiller sig fra normale kontrol på fuld tid. Hos voksne er lungefunktionen hos ex-ELBW spædbørn unormal sammenlignet med det aldersmæssige match til forældre, men ikke så alvorligt unormalt som det, der er forbundet med ex-ELBW spædbarn med BPD. 59, 62 Luftvejsobstruktionen for den for tidlige, især med BPD, der fortsætter ind i sene barndom og tidligt voksenliv, er ofte kendetegnet ved hoste og vejrtrækning. En sådan luftvejshyperfølsomhed kan kun delvist reagere på behandling (dvs. bronchodilatorer, antiinflammatoriske midler). Det langsigtede resultat af pulmonal hypertension, der er forbundet med BPD, er ikke blevet fuldstændigt defineret. BPD kan være "den tidligste og måske den længstvarende lungesygdom hos mennesker." 49

Selvom astma og kronisk lungesygdom hos ex-premature har fælles kliniske træk, har hver en særskilt underliggende patologi og etiologi. I stedet for den eosinophil-medierede betændelse og atopi, der er typisk for astma, skyldes den ex-premature tilbagevendende broncho-obstruktive symptomer en unormal vækst og udvikling af lungens arkitektur. 47, 65 Instead of bronchoconstriction, small conductive airways may collapse during expiration because of inadequate supporting parenchyma. High-resolution computed tomography suggests that adolescent and young adult survivors of BPD have lung changes more closely resembling those of pulmonary emphysema than those seen in asthma.

Neurologic Outcomes

The neurologic sequelae of prematurity and its treatment impart life-long structural and functional impairments. Similar to the response of the lung, injury to the brain correlates highly with gestational age. Even with the dramatic changes in management over the last two decades (eg, prenatal steroids, avoiding postnatal steroids, easy access to surfactant), the rates of neurodevelopmental abnormalities among ex-preterm infants remain high. 66 For example, Kobaly and colleagues 67 have documented that even with clinical practice changes between the years 2000–2003, neurodevelopmental outcomes (mental developmental index [MDI], psychomotor developmental [PDI] index) did not improve compared to earlier eras, even though the incidence of neurosensory impairment (eg, deafness requiring aid, blindness, persistent hypo- or hypertonia) decreased. In addition, children with BPD continued to have poorer cognitive performance compared to children without BPD.

Vulnerability of the Preterm Brain to Injury

Pervasive and persistent neuropsychologlogical deficits are better understood in the context of normal in utero -third trimester brain development. During this period, dramatic cortical, dendritic, and axonal ramifications, as well as glial proliferation and differentiation occur, along with synaptogenesis and myelination. The combined effect of this neurodevelopment is a four- to five-fold increase in the volume of cortical grey and white matter. 68 During the same time period of cortical development, there is a similar proliferation, growth, and migration of granule cells occur in the cerebellum. 69 At 30 weeks gestation, the brain has achieved only half of its full-term weight 70 ( Figure 10 ), while the cerebellum has only reached 35–40% of its expected volume at 40 weeks 71 ( Figure 11 ).

Normal Brain Growth. Brain weight from 20 to 40 (term) gestational weeks is expressed as a percent of term brain weight. For example, at 34 gestational weeks, the overall brain weight is 65% of term weight (70).

Normal Cerebellar Growth. Note that cerebellar volume as a function of gestational age reveals the dramatic increase between 24 to 40 weeks' gestation (71).

Similar to development of the lung, blood vessels in the brain develop in parallel with the parenchyma. During the last 16 weeks of gestation, the periventricular network expands with growth of long and short penetrator vessels and formation of extensive anastomoses. At mid-gestation, blood flow to the white matter is only 25% of that to the cortex. Of note, in the ELBW infant, cerebral blood flow is often passive, with more than 95% of ELBW infants demonstrating pressure passive flow at least 20–50% of the time. 72 In recognizing the disturbed autoregulation in the ELBW infant, Greisen emphasizes that the lower limit of blood pressure associated with intact cerebral autoregulation is especially difficult to pinpoint, 73 at least in part due to the enormous variability in “normal” blood pressure in ELBW infants. Consistent with these data, diffuse white matter injury is identified in >50% of ELBW infants. Deep grey matter growth failure has been noted to accompany white matter injury. 74, 75 Perinatal injuries disrupt the coordinated growth of the whole brain, 76, 77 thus lending a pathologic correlation and possible explanation of the diffuse deficits in higher (executive) cognitive function in survivors of ELBW.

Thus, as with advances in neonatal medicine focused on the avoiding lung injury, developments in supportive care of the central nervous system have contributed to improved survival for critically ill neonates. Nonetheless, similar to the persistent high rate of chronic lung disease, this vulnerable population still remains at high risk for brain injury and consequent adverse outcomes, including cerebral palsy, cognitive disabilities, and epilepsy. 78

Volpe emphasizes that “brain injury and impaired brain development” are “inextricably intertwined.” 77 Similar to other investigators, 36, 38 he notes that injury at a critical period of rapid development and growth interferes with establishing the intricate microstructural connections throughout the brain (eg, between basal ganglia and cortex, thalamus and cortex, cerebellum and cortex, pons and cortex, and intracortical). Analogous to long-term pulmonary dysfunction, structural abnormalities of the ELBW infant's brain persist into late childhood, adolescence, and adulthood and correlate with neuropsychological abnormalities. Decreased volumes of the frontal and temporal lobes and the caudate and/or cerebellum have been associated with functional abnormalities. Of importance, disturbed connectivity associated with cognitive impairment increases the risk for inattention and/or hyperactivity, anxiety, and other social and emotional problems. 79, 80

Neurodevelopmental disability related to cognition is often categorized with the Bayley Scales of Infant Development, a tool used to quantify developmental outcome during the first three years of life. 21, 29, 81 Cognitive delay, as defined by mean Bayley scores and the proportion of subjects scoring below 70, is increased in extremely premature infants. Pooled estimates from large population-based cohort studies conducted through the late 1990s to the early 2000s suggest an increasing incidence of cognitive delay, with the risk in some studies approaching 50%. However, pooled estimates from large observational studies suggest a risk of 25.2% (95% CI: 20.4–30.5) 14, 20–43, 82 ( Figure 12 ).

Bayley Developmental Index. The Bayley score is a developmental test based on a play behavioral examination. The raw score is converted to a scale, which in turn can be referenced to normalized values. The pink shaded area represents the normal range (between 84–115). Scores below the red dashed line, at 70, indicate severe developmental disability, while scores above the green line indicate superior performance. When Bayley scores are used to quantify developmental outcomes, the point estimate, or effect size, is represented by the mean score ± standard deviation, or alternatively, the proportion of infants who score below a score of 70 can be used as the metric. Graphic drawn from data of Hack M. et al. Pediatrics 1996; 98: 931–937 (21).

The early reports from the NICHD cohort (births 83 Other collaborative studies of long-term neurocognitive outcome involving multiple cohorts from various eras confirm that ex-ELBW infants who reached school age scored lower scores on all cognitive and academic scales, 28, 66, 84, 85 including abnormalities of both attention and emotional problems. Even in the 2004 cohort, 28 although most patients had received antenatal steroids, postnatal surfactant, magnesium, and caffeine, 38% developed BPD and 3.7% incurred severe IVH (grade III, IV). In a more recent cohort, Kumar et al. 84 noted that although 33% of ex-ELBW infants were categorized as having an “unimpaired outcome” at 30 months, Mental Developmental Index (MDI) scores were markedly skewed toward the low end of normal. That is, only 17% of these infants had an MDI>101, suggesting that this group with “normal cognitive function” were in fact disadvantaged compared to the control group of ex-term infants.

The neuropsychological sequelae of preterm birth have been noted to persist into adolescence and adulthood. Based on data from the Multicenter Randomized Indomethacin IVH Prevention Trial, Luu and colleagues noted that adolescents had an increased incidence of deficits in “executive function, ” which are high-level mental activities that correlate with ability to regulate behavior and cognition for goal-directed activity (eg, verbal fluency inhibition, cognitive flexibility). 85

Cerebral Palsy and the Preterm Infant

Cerebral palsy (CP) is a non-progressive motor disability that results in movement disorders such as plegias, spasticity, and dystonia. The exact cause is unknown but prematurity is significantly associated with CP and it affects 2.5 out of every 1, 000 children in the United States. 86 The injury may occur in utero, at birth, or after birth up to about three years of age. 86, 87 Children born prematurely are at an increased risk, and comprise about half of those affected. CP is often used as a marker for overall neurologic outcomes in association with prematurity. 88

Observational studies from the 1980s through middle of the 1990s suggested that the occurrence of CP was increasing in association with increased survival of extremely premature babies. However, registry data from studies in Europe, Australia, and Canada 89, 90 indicate that since the late 1990s, the incidence of CP has decreased. 89, 90 Available pooled data from cohort studies (14, 20–43, 82) used to examine survival suggest the risk of CP in this patient population is 10.4% (95% CI: 7.3–13.4%) However, more recent data from three large international randomized controlled titrated oxygen therapy trials 14–16 suggests that the risk is lower than 6% (95% CI: 6.7–7.7%). A study conducted by the NICHD noted that periventricular leukomalacia, severe IVH (grade 3–4), administration of postnatal steroids, and male gender were risk factors associated with the development of CP, whereas the use of antenatal steroids was associated with a decreased risk. 83

Neonatal Neurocritical Intensive Care and Neuroimaging

Neonatal neurocritical care has developed in response to goals of care for the preterm infant shifting from a single-minded focus on cardiopulmonary support to optimization of neurodevelopmental outcomes. Along with this focused brain care, advanced brain imaging has become the standard of care to facilitate diagnosis for both congenital and acquired conditions and to improve predicting prognosis. 91, 92 Ultrasound, magnetic resonance imaging, and computed tomography are the three most commonly used imaging modalities.

Brain injury in preterm neonates admitted to a neurocritical care unit may present clinically as encephalopathy (8%), seizures (31%), or a precipitous decrease in hematocrit in the case of IVH (27%). 93 Although encephalopathy and seizures are common presenting signs, some neonates are asymptomatic. With the advent of improved imaging technology, unsuspected brain injury or developmental anomalies are often identified on routine imaging ( Table 6 ), most commonly on screening ultrasound (US). In fact, US is recommended for all neonates at high risk (ie. 94 to screen for intracranial pathologies (eg, IVH, periventricular hemorrhagic infarct, ventriculomegaly, large cerebellar hemorrhages, and cystic white matter injury). 94–96 Since it is readily performed at the bedside, US is often the initial diagnostic modality and is therefore easily performed urgently when critical neurosurgical conditions (eg, posterior fossa bleed or hydrocephalus), are suspected, or when more definitive imaging by MRI must be delayed. 78 Of interest, US-detectable injury correlates with later development of cerebral palsy.

Neonatal clinical conditions that present high risk for brain injury or developmental anomalies and may require detailed magnetic resonance brain imaging to determine diagnosis and prognosis